Prinsip Teratology Manusia: Obat, Bahan Kimia, dan Paparan Infeksi

SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE

Abstrak
Tujuan: Untuk memberikan update teratologi mengenai obat resep dan non-resep dan infeksi selama kehamilan.

Pilihan: Terbatas pada prinsip-prinsip umum dan kemungkinan paparan teratologi selama kehamilan.
Bukti: Sebuah pencarian dari Medline dan buku pelajaran yang dilakukan untuk informasi, dipublikasikan sampai Juni 2006 pada risiko pajanan teratologi. Dokumen ini merupakan

sebuah abstraksi dari informasi.

Manfaat, Kerugian, dan Biaya: konsensus ini menyediakan praktisi dengan ringkasan informasi mengenai risiko teratologi pada obat, bahan kimia, dan infeksi paparan selama kehamilan.

PENDAHULUAN
            Teratologi adalah studi tentang anomali perkembangan janin. Kategori eksposur teratogenik selama kehamilan termasuk obat dan bahan kimia, agen infeksi, agen fisik (misalnya, radiasi ion, faktor mekanis, dan panas), dan ibu atau faktor metabolik (misalnya, diabetes dan fenilketonuria). Konsensus ini merangkum janin dan faktor-faktor  ibu yang berhubungan dengan obat / bahan kimia yang umum (Tabel 1) dan paparan agen infeksi (Tabel 2) selama kehamilan, konsensus ini tidak dirancang untuk menjadi lengkap, tetapi bertujuan untuk menjadi sumber cepat untuk penggunaan klinis dan pendidikan.

            Sekitar 50% dari seluruh kehamilan di Amerika Utara tidak direncanakan, dan wanita dengan kehamilan yang tidak diinginkan dan yang tak terduga lebih mungkin terkena berbagai macam potensial teratogen. Sebuah survei terbaru terhadap wanita hamil menunjukkan bahwa kehamilan yang tidak diinginkan dikaitkan dengan risiko lebih tinggi untuk paparan teratogenik selama kehamilan dibandingkan dengan kehamilan yang direncanakan (alkohol RR 1,9; 95% CI 1,5-2,5; obat RR 3,0; 95% CI 2,0-4,5; merokok RR 1,5; 95% CI 1,0-2,3; sinar-X 2,9; 95% CI 1,1-7,2; setiap paparan RR 2,0; 95% CI 1,6-2,4) .

Rubella, rubeola, dan gondok terbukti rentan pada wanita hamil 9,4%, 16,5%, dan 16,3%, masing-masing. Kerentanan terhadap setidaknya satu virus 32,6%, tetapi hanya 1,7% yang berada pada risiko untuk ketiga virus tersebut. Risiko latar belakang dari anomali utama janin yang diidentifikasi saat lahir adalah diperkirakan 3%. Pada usia lima tahun, risiko besar anomali meningkat menjadi 4,5%. Etiologi bahwa kelahiran ini cacat tidak diketahui pada lebih dari 50% kasus anomali. Hal ini tidak biasa untuk kehamilan yang akan terkena beberapa resiko agen teratogenik, dan saran yang tepat karena berisiko menjadi rumit. Konsensus ini berfokus pada efek struktural janin / anomali dan tidak mempertimbangkan komplikasi dari etiologi infeksi atau hasil kebidanan seperti ketuban pecah dini dan persalinan prematur atau melahirkan.

PRINSIP-PRINSIP TERATOLOGI MANUSIA

1. Karakterisasi dari eksposur teratogenik melibatkan agen khusus, dosis agen, usia kehamilan, dan faktor lain seperti kerentanan genetik (Tabel 3) .

2. Karakterisasi efek teratogenik meliputi efek umum seperti perubahan morfogenesis atau fungsi SSP, kematian, timbulnya defisiensi pertumbuhan prenatal, efek spesifik seperti sindrom karsinogenesis dan sindrom yang dikenali, besarnya risiko (absolut, relatif), dan
diagnosis prenatal (teknik invasif dan non-invasif) (Tabel 4) .

3. Lima kategori keuntungan ibu untuk janin yang berisiko sehubungan dengan eksposur obat telah dikembangkan oleh USFDA. (A, B, C, D, X) . Literatur produsen untuk beberapa obat dalam semua kategori berisi peringatan sehubungan dengan paparan janin, hal ini ditunjukkan dengan "m" dalam Tabel 1.

• Kategori A: studi kontrol pada wanita, tidak menunjukkan risiko pada janin pada trimester pertama, dan kemungkinan kerusakan janin muncul sangat kecil sekali.

• Kategori B: Studi reproduksi hewan belum menunjukkan risiko pada janin tetapi tidak ada studi kontrol pada wanita hamil yang dilaporkan adanya resiko, atau penelitian reproduksi hewan telah menunjukkan efek merugikan yang tidak dikonfirmasi dalam studi terkontrol pada wanita di trimester pertama.

• Kategori C: Studi pada hewan telah mengungkapkan efek merugikan pada janin tetapi tidak ada studi terkontrol yang dilaporkan, atau studi pada wanita dan hewan tidak tersedia. Obat harus diberikan hanya jika potensi manfaat dibenarkan dari potensi risiko pada
janin.
• Kategori D: Bukti positif resiko pada janin manusia ada, tapi manfaat untuk digunakan pada wanita hamil mungkin dapat diterima meski berisiko.

• Kategori X: Kontraindikasi pada kehamilan: studi pada hewan atau manusia telah menunjukkan anomali janin atau ada bukti risiko janin berdasarkan pengalaman manusia atau keduanya, dan risiko janin jelas melampaui keuntungan yang diharapkan.

4. Setiap obat atau bahan kimia yang diberikan kepada ibu akan menembus plasenta sampai batas tertentu kecuali dihancurkan atau diubah selama perjalanan melewati plasenta atau ukuran molekul atau kelarutan lipid membatasi transfer transplasenta. Permulaan transfer plasenta ini dimulai pada minggu kelima embrio atau minggu ketujuh kehamilan. Untuk obat atau bahan kimia dengan berat molekul rendah, transmisi dari plasenta ke janin berdasarkan konsentrasi gradient.

5. Anomali anatomi janin dapat mewakili malformasi atau gangguan ketika perubahan fisik yang jelas teridentifikasi, tetapi fungsional atau perubahan perilaku pada janin baru lahir atau anak akan lebih sulit untuk menghubungkannya dengan resiko teratogenik.

6. Obat rekreasi, non-resep, dan resep umum digunakan selama kehamilan. Sebuah survei WHO menemukan bahwa 86% wanita menggunakan obat selama kehamilan mereka dengan rata-rata 2,9 (kisaran 1-15) resep. Andrade,dkk menemukan bahwa 64% dari wanita hamil
menerima resep obat, tidak termasuk vitamin atau mineral, dalam 270 hari dari pengiriman. Sekitar 50% dari resep ini berada di kategori risiko C, D, atau X. (A: 2,4%, B: 50%, C: 37,8%, D: 4,8%, X: 4,6%). Obat bebas yang biasa digunakan dalam kehamilan termasuk asetaminofen (65%), ibuprofen (10%), dan pseudoefedrin (15%) .

SINGKATAN

CHD               Congenital Heart Disease (Penyakit jantung kongenital PJK) CI                    Confidence Interval CL ± CP         Cleft Lip ± Cleft Palate (bibir sumbing  ± sumbing langit-langit) CMV              Cytomegalovirus (sitomegalovirus) CNS                Central Nervous System (sistem saraf pusat : SSP ) DES                Diethylstilbestrol (dietilstilbestrol) FAEs              Fetal Alcohol Effect Spectrum (efek spektrum alkohol pada janin) GI                    Gastrointestinal ( pencernaan) GU                  Genitourinary (genitourinari) IUGR              Intrauterine Growth Restriction (birth weight <5th percentile) (Restriksi                                     pertumbuhan             intrauterine PJT (berat lahir <persentil 5)) MR                 Mental Retardation (keterbelakangan mental) NTD              Neural Tube Defect (cacat tabung saraf) PCB                Polychlorinated Biphenyls RR                  Relative Risk (risiko relatif) SSRI               Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (serotonin reuptake inhibitor) TORCH         Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus USFDA          United States Food and Drug Administration (Amerika Serikat Food and Drug               Administration) WHO              World Health Organization (Organisasi Kesehatan Dunia)

7. Lo, dkk  menemukan bahwa risiko teratogenik yang tidak dapat ditentukan sekitar  91,2% dari terapi obat yang disetujui di Amerika Serikat 1980-2000. Ada informasi yang tidak memadai untuk menentukan apakah potensi manfaat lebih dari  resiko teratogenik untuk obat perawatan yang paling diperkenalkan dalam 20 tahun terakhir. Marcus dan Snodgrass merekomendasikan bahwa dokter kandungan menyarankan wanita untuk tidak memaparkan
janin mereka terhadap risiko obat herbal. Kontrol kualitas bervariasi dan ada informasi yang tidak memadai tentang toksisitas. Friedman menekankan bahwa diet suplemen tidak dapat diasumsikan aman untuk embrio atau janin. Suplemen makanan tidak boleh digunakan pada kehamilan kecuali mereka telah terbukti aman dengan metode ilmiah standar.

8. Efek yang diakui dari infeksi janin tertentu termasuk kematian, restriksi pertumbuhan intrauterin, cacat bawaan, dan keterbelakangan mental. Patogenesis dari anomali umumnya dapat berasal langsung infeksi janin yang mungkin berhubungan dengan peradangan jaringan janin dan kematian seluler.

9. Studi serologis pada ibu dan bayi mungkin dapat membantu, tetapi skrining TORCH saja biasanya tidak cukup pada bayi yang baru lahir yang dicurigai infeksi kongenital, karena
diagnosis pada infeksi rahim membutuhkan waktu- studi serologi sensitif, evaluasi serokonversi, berpotensial, dan identifikasi agent infeksi. Tambahan konsultasi perinatal dengan spesialis penyakit infeksi mungkin diperlukan.

Tabel 3. Karakterisasi eksposur teratogenik *

Agen             Sifat agen kimia, fisik atau infeksi             Perkembangan toksisitas Inherent             Kapasitas untuk memproduksi toksisitas jenis lain pada ibu Dosis untuk embrio atau janin             Paparan tunggal, berulang, atau kronis             Durasi paparan             Dosis ibu             Rute paparan ibu             Penyerapan ibu             Metabolisme Ibu dan Clearance             Transfer plasenta Periode kehamilan             Antara konsepsi dan awal embriogenesis             Embriogenesis             Periode fatus Faktor lain             Kerentanan genetik dari ibu             Kerentanan genetik janin             Eksposur lain yang bersamaan             Penyakit ibu atau kondisi lain yang terkait dengan paparan             Ketersediaan tes untuk mengukur besarnya paparan ibu

*Diadaptasi dari Friedman dan Hanson

Tabel 4. Karakterisasi efek teratogenik *

Efek umum             Perubahan morfogenesis             Perubahan fungsi SSP             Gangguan fungsional lain             Kematian konseptus, embrio, atau janin             Awal defisiensi pertumbuhan Prenatal             Karsinogenesis Efek khusus             Sindrom dikenali             Fitur khas lain Besarnya risiko             mutlak             relatif Diagnosis prenatal             Pemeriksaan USG rinci             Amniosentesis atau metode invasif lainnya             Ketersediaan             Keandalan             Peralatan

*Diadaptasi dari Friedman dan Hanson

10. Tidak ada tanda-tanda konstelasi spesifik janin / neonatus dan gejala yang patognomonik infeksi. Setiap agen infeksi, tergantung pada saat paparan dan interaksi host virus, dapat mengakibatkan beragam manifestasi.

11. Skrining rutin untuk risiko teratogenik dari agen infeksi saat ini terbatas terhadap rubella, sifilis, hepatitis B, human immunodeficiency virus, dan varicella (riwayat atau serologi). Skrining tambahan harus tersendiri.